生物制藥無菌罐裝車間改造設(shè)計案例

生物制造業(yè)車間

溫濕度標(biāo)準(zhǔn)：在無特殊要求下，在18~26度，相對濕度控制在45%~65%

生物制造業(yè)車間需要對環(huán)境中塵粒及微生物污染進行控制的房間(區(qū)域)，其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有防止該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留的功能。

車間內(nèi)設(shè)有換鞋間、清洗間、洗衣間、走廊、灌裝間、軋蓋間、包裝間等。車間吊頂、墻采用雙面彩鋼夾芯板。地板采用PVC 地板。

空調(diào)系統(tǒng)采用全空氣系統(tǒng)，由5 臺空調(diào)箱組成。冷源取自于冷凍機房的冷水機組，熱源取自園區(qū)工業(yè)蒸汽。車間分為一般區(qū)、十萬級、萬級、百級4個凈化區(qū)。由于已使用多年，存在著設(shè)備老化、生產(chǎn)效率低、人物流交叉污染、溫濕度不穩(wěn)定等問題。隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的發(fā)布與實施，車間已無法滿足新法規(guī)的要求，故對其進行改造。

原車間存在的問題及改造思路

1.1 工藝改造
1.1.1 原灌裝間進入與退出共用一個緩沖間，存在交叉污染問題。改為增加單獨的退出通道至D 級走廊，并設(shè)壓差梯度保護。
1.1.2 原配液由人工完成，存在效率低、污染風(fēng)險的問題。改為增加獨立配液間，并增加自動配液系統(tǒng)，設(shè)層流罩保護。
1.1.3 原稱量與配液在同一間房間完成，存在交叉污染風(fēng)險。改為增加獨立稱量間，完成稱量。
1.1.4 原灌裝間百級面積過大，存在能耗大、難控制的問題。改為B 級背景+灌裝區(qū)A 級層流保護，灌裝機設(shè)置圍擋。
1.1.5 原凍干后成品由人工手持托盤轉(zhuǎn)運，存在效率低、污染風(fēng)險的問題。改為增加小車進行轉(zhuǎn)運。
1.1.6 原軋蓋后至包裝采用人工轉(zhuǎn)運的方式，效率低、且無直接轉(zhuǎn)運通道。改為轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)運，并將軋蓋背景區(qū)域潔凈級別提升為C 級。
1.1.7 原軋蓋機沒有抽風(fēng)裝置，也沒有自動剔除裝置，容易形成二次污染。改為替換軋蓋機帶抽風(fēng)、自動剔除裝置。
1.1.8 原軋蓋沒有排風(fēng)，容易形成二次污染，改為增加排風(fēng)。
1.1.9 原兩間洗衣間存在功能重復(fù)。改為將其合并，增加大功率洗衣烘干機。
1.10 原車間缺少在線粒子檢測間及設(shè)備，改為增加獨立的在線粒子檢測間及設(shè)備。
1.11 原車間缺少可在灌裝間外部觀察灌裝操作的觀察窗，改為在灌裝間與準(zhǔn)備間之間增加觀察窗。
1.2 空調(diào)系統(tǒng)改造
1.2.1 原車間時常出現(xiàn)溫濕度超標(biāo)現(xiàn)象。經(jīng)調(diào)查，空調(diào)設(shè)備管路、盤管堵塞，并存在滴漏現(xiàn)象，空調(diào)箱面板銹蝕嚴(yán)重，夏季表面結(jié)露。綜合考慮，將空調(diào)箱全部更換。
1.2.2 原車間時常出現(xiàn)壓差過低、關(guān)鍵區(qū)域壓差梯度不夠的問題。經(jīng)調(diào)查，送回風(fēng)閥門有松動現(xiàn)象，定位機構(gòu)生銹腐蝕嚴(yán)重，難以調(diào)整。部分風(fēng)管內(nèi)壁銹蝕，堵塞高效過濾器，造成壓差不穩(wěn)定。改造后將其全部更換。1.3 其他改造原車間工藝排水缺少放倒流措施。改為將工藝排水集中排放，增加空氣隔段措施。

1.2 空調(diào)系統(tǒng)改造

1.2.1 原車間時常出現(xiàn)溫濕度超標(biāo)現(xiàn)象。經(jīng)調(diào)查，空調(diào)設(shè)備管路、盤管堵塞，并存在滴漏現(xiàn)象，空調(diào)箱面板銹蝕嚴(yán)重，夏季表面結(jié)露。綜合考慮，將空調(diào)箱全部更換。
1.2.2 原車間時常出現(xiàn)壓差過低、關(guān)鍵區(qū)域壓差梯度不夠的問題。經(jīng)調(diào)查，送回風(fēng)閥門有松動現(xiàn)象，定位機構(gòu)生銹腐蝕嚴(yán)重，難以調(diào)整。部分風(fēng)管內(nèi)壁銹蝕，堵塞高效過濾器，造成壓差不穩(wěn)定。改造后將其全部更換。1.3 其他改造原車間工藝排水缺少放倒流措施。改為將工藝排水集中排放，增加空氣隔段措施。

設(shè)計需要遵循的規(guī)范

設(shè)計需符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》、《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》、《建筑設(shè)計防火規(guī)范》?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》與98 版的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

設(shè)計方案

3.1 空調(diào)系統(tǒng)的基本形式采用全空氣系統(tǒng)，由室外取新風(fēng)經(jīng)粗效過濾器與室內(nèi)回風(fēng)在空調(diào)箱內(nèi)混合，經(jīng)表冷器降溫除濕，再經(jīng)風(fēng)機增壓送入加熱段再熱、加濕段加濕，經(jīng)過中效過濾器二級過濾送至端高效過濾器進行三級過濾。室內(nèi)潔凈度由粗、中、高效過濾器保證。溫濕度由表冷器、加熱盤管、加濕器控制。送風(fēng)機提供必要的送風(fēng)量，保證房間換氣次數(shù)。調(diào)節(jié)送風(fēng)機、送回風(fēng)閥調(diào)節(jié)房間壓差。 
3.2 空調(diào)系統(tǒng)劃分按照潔凈級別設(shè)置空調(diào)箱。即每個級別對應(yīng)獨立的空調(diào)箱。并將凈化空調(diào)與非凈化空調(diào)分別設(shè)置。
3.3 過濾器的設(shè)置凈化空調(diào)箱內(nèi)粗效采用G4 袋式過濾器，中效采用F8袋式過濾器，末端高效采用A/B 區(qū)采用H14（過濾效率 99.995%@0.3μm），C/D 區(qū)采用H13（過濾效率99.99%@0.3μm）。非凈化空調(diào)箱內(nèi)粗效采用G4 袋式過濾器，中效采用F7 袋式過濾器。排風(fēng)箱內(nèi)采用F7 中效過濾器。
3.4 壓差梯度設(shè)計按照GMP 要求，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10 Pa。進入潔凈區(qū)的第一個房間設(shè)為凈化保護區(qū)，壓力為0 Pa~5Pa，第二個房間壓力為15 Pa。相同級別房間壓力依次遞增，使非凈化區(qū)至走廊形成由小到大的階梯式壓差梯度。灌裝間和走廊之間的緩沖間采用下沉式壓差梯度（非階梯式），主要考慮到灌裝區(qū)為核心區(qū)域，既要保證其壓力最高，免受外部污染，也要保證灌裝時產(chǎn)生的霧滴擴散至C、D 區(qū)，所以采用下沉式壓差梯度。潔具間、滅菌間軋蓋間采用相對負(fù)壓，防止熱濕、鋁屑等顆粒擴散。
3.5 送風(fēng)量、排風(fēng)量、回風(fēng)量、新風(fēng)量設(shè)計送風(fēng)量應(yīng)滿足以下三個要求，并取三者大值。（1）室內(nèi)潔凈度。（2）室內(nèi)溫濕度。（3）室內(nèi)供給的新風(fēng)量。為簡化計算，送風(fēng)量采用推薦值估算。根據(jù)《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》。

校核系統(tǒng)、房間的風(fēng)量：系統(tǒng)送風(fēng)量＝系統(tǒng)新風(fēng)量＋系統(tǒng)回風(fēng)量＝系統(tǒng)回風(fēng)量＋系統(tǒng)排風(fēng)量；房間送風(fēng)量＝房間回風(fēng)量＋房間排風(fēng)量。
3.6 負(fù)荷計算
3.6.1 冷負(fù)荷（1）采用不穩(wěn)態(tài)法逐一計算每一個系統(tǒng)每一時刻的冷負(fù)荷，確定綜合最大值。（2）根據(jù)系統(tǒng)風(fēng)量計算每一個空調(diào)系統(tǒng)的制冷量。（3）校核：系統(tǒng)風(fēng)量計算的制冷量應(yīng)大于或等于不穩(wěn)態(tài)法算的綜合最大值。
3.6.2 熱負(fù)荷（1）采用穩(wěn)態(tài)法逐一計算每一個系統(tǒng)的熱負(fù)荷。（2）根據(jù)系統(tǒng)風(fēng)量計算每一個空調(diào)系統(tǒng)的制熱量。（3）校核：系統(tǒng)風(fēng)量計算的制熱量應(yīng)大于或等于穩(wěn)態(tài)法計算的熱負(fù)荷。
3.6.3 加濕量根據(jù)系統(tǒng)風(fēng)量計算每一個空調(diào)系統(tǒng)的加濕量。3.7 材料選擇潔凈室空調(diào)系統(tǒng)的材料應(yīng)具有耐腐蝕、使用壽命長、性能穩(wěn)定、不產(chǎn)塵屑的特點。故風(fēng)管采用熱鍍鋅鋼板制作，閥門采用碳鋼噴塑，風(fēng)口采用冷軋鋼板噴塑，空調(diào)箱外壁采用彩鋼板，內(nèi)壁采用不銹鋼。

節(jié)能設(shè)計

4.1原車間因使用多年，存在房間氣密性差、保溫、隔熱性不佳、空調(diào)設(shè)備結(jié)露、A 區(qū)面積過大等問題，造成能耗較大。

消毒設(shè)計

消毒設(shè)計目前潔凈的消毒有臭氧消毒、甲醛消毒、過氧化氫消毒。臭氧消毒有消毒時間短、無殘留、無腐蝕的特點。甲醛消毒有殺菌普廣、穩(wěn)定、有腐蝕性的特點。過氧化氫消毒有消毒時間短、無殘留、環(huán)境影響小的特點。經(jīng)過驗證，采用甲醛消毒作為車間的消毒劑。消毒時，將甲醛置于不銹鋼容器內(nèi)，加入高錳酸鉀，將空氣溫度升至30℃以上，循環(huán) 30 min，然后關(guān)閉空調(diào)機組，悶消8h 后開啟排風(fēng)機。具體做法是在總回風(fēng)管上設(shè)消毒旁通管路、電動風(fēng)閥連接至排風(fēng)機。正常運行時，消毒旁通管路上的電動風(fēng)閥關(guān)閉。消毒時，關(guān)閉新風(fēng)電動閥、排風(fēng)電動閥、排風(fēng)機。消毒完畢后，開啟消毒旁通管路上的電動風(fēng)閥、排風(fēng)機、新風(fēng)閥，將甲醛排除干凈。

隨著人們生活水平的提高，對藥品監(jiān)管以及藥品生產(chǎn)車間也提出了更高的要求。無菌藥品生產(chǎn)車間有潔凈度高、能耗高的特點。本次改造結(jié)合了無菌藥品的特點、車間環(huán)境、管理要求等多方面因素，即解決了改造前存在的問題，又滿足了用戶使用要求，同時也符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP.